C 2005 по 2011 год выступал в юношеской академии футбольного клуба «Карлайл Юнайтед». В 2011 году четырнадцатилетний вратарь стал игроком академии «Манчестер Юнайтед». В сезоне 2013/14 Хендерсон стал членом команды «Манчестер Юнайтед» до 18 лет, сразу закрепив за собой место в основном составе команды Академии. В сезоне 2014/15 он продолжал показывать уверенную игру в составе команды Академии, сыграв 25 матчей, но пропустил последние игры сезона из-за травмы. Был среди номинантов на приз лучшему молодому игроку года имени Джимми Мерфи, но в итоге награду получил Аксель Туанзебе. В августе 2015 года Хендерсон подписал свой первый профессиональный контракт. 22 февраля 2016 года после серии травм у вратарей первой команды Хендерсон был впервые включён в заявку на матч основной команды в матче Кубка Англии против «Шрусбери Таун», но на поле не появился. В июне 2018 года Дин Хендерсон продлил свой контракт с «Манчестер Юнайтед» на два года. После возвращения из аренды в «Шеффилде» Дин вернулся в «Манчестер Юнайтед», где стал дублёром основного голкипера Давида Де Хеа. Дебютировал в составе «красных дьяволов» 22 сентября 2020 года в матче Кубка футбольной лиги против клуба «Лутон Таун».