Первый свой матч на взрослом уровне провёл 29 марта 2003 года за ЦСКА в 1/8 финала кубка РФПЛ против петербургского «Зенита» на «Петровском»: вышел на второй тайм вместо Дмитрия Крамаренко и отыграл свой отрезок «на ноль», продемонстрировав хладнокровие и хорошую реакцию. В Премьер-лиге Акинфеев дебютировал 31 мая. ЦСКА на выезде встречался с «Крыльями Советов» и выиграл 2:0, а Акинфеев отразил пенальти на последних минутах встречи от лидера клуба Андрея Каряки. По итогам встречи был признан лучшим игроком матча. Всего в чемпионате 2003 провёл тринадцать матчей, в которых пропустил одиннадцать мячей. По итогам соревнования ЦСКА и Акинфеев впервые стали чемпионами России. В кубке России 2003/04 Акинфеев провёл два матча. Дебют состоялся 5 ноября против команды «Елец» (3:1). Второй матч в 1/8 финала против «Уралана» Акинфеев отыграл «насухо» — 4:0. В сезоне 2003 Акинфеев провёл один матч в еврокубках. Дебютировал 30 июля против македонского клуба «Вардар» (1:2). По мнению Рината Дасаева, Акинфеев в пропущенных мячах был не виноват. В играх сезона с участием ЦСКА неоднократно (в матчах с «Ахматом», «Спартаком», «Динамо») признавался лучшим игроком матча. 26 октября 2020 года в игре 12-го тура против тульского «Арсенала» (5:1) достиг отметки в 650 официальных матчей за ЦСКА. 8 ноября в матче 14-го тура с «Ростовом» (2:0) отразил пенальти, пробитый Романом Ерёменко, установив тем самым рекорд чемпионатов России по отраженным пенальти (15) и по общему количеству пенальти, не забитых в его ворота (19). При содействии Акинфеева в ноябре 2020 года в Реутове открылась «Академия вратарского мастерства Игоря Акинфеева и Вячеслава Чанова». 12 апреля 2021 года на 24-й минуте второго тайма домашнего матча чемпионата России против волгоградского Ротора Игорь Акинфеев превзошёл своего бывшего одноклубника и многолетнего партнёра Сергея Игнашевича (42848) по общему числу минут, сыгранных в первенстве страны (к концу основного времени матча их стало 42870).