Маттиа Дестро является воспитанником миланского «Интернационале», в сезоне 2009/10 выступая в молодёжной команде которого с 16 мячами стал лучшим бомбардиром первенства. Дестро неоднократно тренировался с основным составом миланского «Интера». Впервые был заявлен за основной состав на матч, состоявшийся 24 марта 2010 года против «Ливорно», но на поле футболист так и не появился. В июле 2010 года сроком на один год молодой нападающий был отдан в аренду в клуб «Дженоа». 12 сентября 2010 года Дестро дебютировал в составе «Дженоа» в матче серии А с клубом «Кьево», в котором генуэзцы проиграли 1:3. 30 июля 2012 года игрок перешёл в «Рому» на правах годичной аренды с возможным правом выкупа. Хотя сам игрок неоднократно признавался в своей симпатии к туринскому «Ювентусу», и в желании когда-нибудь защищать цвета этого клуба. 30 января 2015 года Дестро перешёл в «Милан» на правах аренды до конца сезона 2014/15 с возможным правом выкупа.