Пако Алькасер — воспитанник футбольной академии испанского клуба «Валенсия». Первый официальный матч за «Лос че» провёл 11 ноября 2010 года в рамках Кубка Испании против «Логроньеса». 12 августа 2011 года «Валенсия» в рамках розыгрыша «Апельсинового Кубка» встречалась с итальянским клубом «Рома». Валенсийский клуб выиграл со счётом 3:0; последний мяч в игре забил Пако Алькасер. Однако, победа клуба была омрачена для молодого футболиста семейной трагедией: присутствовавший на матче в качестве болельщика 44-летний отец Пако после матча почувствовал себя плохо и, несмотря на все усилия медиков, скончался от сердечного приступа. Руководство клуба и товарищи по команде выразили Пако свои соболезнования и поддержку. 14 января 2012 года футболист дебютировал в чемпионате Испании в матче против «Реал Сосьедада», заменив на 71-й минуте получившего травму Софиана Фегули. Матч завершился поражением «Валенсии» со счётом 0:1. В начале сезона 2012/13 для получения игровой практики в Примере был отдан в аренду клубу «Хетафе». Дебют Пако в этой команде состоялся в матче против «Депортиво», где он сыграл 20 минут, выйдя на замену во втором тайме. Матч закончился со счётом 1:1. Свой первый гол в Примере забил 7 января 2013 года в матче с «Райо Вальекано», завершившемся победой последних со счётом 1:3. Сезон 2013/14 Алькасер начал в родном клубе, вернувшись из аренды. Первый гол в новом сезоне Пако праздновал в гостевом матче Лиге Европы против краснодарской «Кубани». В начале следующего сезона нападающий забил 4 гола в пяти стартовых турах и получил вызов в сборную Испании, где он отметился тремя голами в трёх первых матчах. В январе 2015 года игрок продлил с клубом контракт до 2020 года. Розыгрыш 2015/16 выдался для «Валенсии» плохим, но Алькасер сумел забить в чемпионате страны 13 мячей и отдал 7 результативных передач, но на Евро-2016 Пако не был вызван. 30 августа 2016 года футболист перешёл в каталонскую «Барселону», заплатившую за трансфер нападающего € 30 млн. Дебютировал за «сине-гранатовых» 10 сентября в матче чемпионата Испании против «Алавеса», выйдя на поле в стартовом составе. Был заменен на 66 минуте встречи Луисом Суаресом, а встреча завершилась поражением «каталонцев» со счётом 1:2. Первый гол за новый клуб забил в матче Кубка Испании, поразив ворота «Эркулеса» (7:0). 28 августа 2018 года футболист на правах аренды до конца сезона перешёл в дортмундскую «Боруссию». Соглашение также предусматривает возможность выкупа игрока и заключения с ним четырёхлетнего контракта. Пако Алькасер стал первым футболистом в истории Бундеслиги, забившим в ходе одного сезона десять голов после выходов на замену. Руководство «шмелей», не дожидаясь окончания арендного соглашения, уже 23 ноября досрочно воспользовалось правом выкупа футболиста у «сине-гранатовых» и заключило с ним контракт, рассчитанный до конца сезона−2022/23.Пако Алькасер будет получать 8 млн евро в год. Таким образом, испанец стал одним из самых высокооплачиваемых игроков «Боруссии» наряду с Марко Ройсом (11 миллионов евро), Марио Гетце (10 миллионов) и Акселем Витселем (8 миллионов).