Регилон — воспитанник клуба «Реал Мадрид». Летом 2015 года для получения игровой практики Серхио был отдан в аренду в «Логроньес». 23 августа в матче против «Компостелы» он дебютировал в Сегунде B. В начале 2016 года Регилон вернулся в Мадрид и начал выступления за «Реал Мадрид Кастилья». Летом того же года Серхио вновь вернулся в «Логроньес» на правах годичной аренды. 18 сентября в поединке против «Сокуэльямоса» Регилон забил свой первый гол за команду. 2 октября в матче против дублёров «Атлетик Бильбао» он сделал «покер». Летом 2017 года Регилон вернулся в «Кастилью». 2 октября 2018 года в матче Лиги чемпионов против московского ЦСКА Серхио дебютировал за основной состав. 3 ноября в матче против «Вальядолида» он дебютировал в Ла Лиге. Летом 2019 года Регилон был отдан в аренду в «Севилью» на один сезон. 18 августа дебютировал за новую команду в матче против «Эспаньола», в котором отметился забитым мячом и голевой передачей. 19 сентября 2020 года, вместе с партнером по команде, Гаретом Бэйлом, перешел в лондонский «Тоттенхэм Хотспур». Сумма трансфера составила 25 миллионов евро. Контракт рассчитан на 5 лет. 29 сентября 2020 года Регилон дебютировал за «Тоттенхэм Хотспур» в домашнем матче против «Челси» в четвертом раунде Кубка лиги, в котором помог сравнять счёт своему товарищу по команде Эрику Ламеле, после чего последовала серия пенальти, в которой «Шпоры» выиграли 5:4. 4 октября 2020 года Регилон дебютировал в Премьер-лиге в матче против «Манчестер Юнайтед».