В начале 2004 года Тиагу Силва подписал контракт с клубом бразильской Серии А «Жувентуде», где сразу же стал игроком основы. Не дожидаясь окончания своего дебютного сезона в высшем дивизионе Бразилии, в сентябре 2004 года перешёл в «Порту» за 2,5 миллиона евро. В Европу Силва перебирался неокрепшим и неопытным центрбэком, поэтому рассчитывать на место в первой команде «Порту» ему не приходилось. В сезоне 2004/05 бразилец провёл 14 матчей в составе фарм-клуба команды. В январе 2005 года стал игроком московского «Динамо», подписав контракт сроком на 3 года, с возможностью продления ещё на 2. 14 января 2006 года Силва вернулся на родину и присоединился к «Флуминенсе» на правах свободного агента. Силва был назван одним из лучших игроков сезона. В декабре 2008 года перешёл в «Милан» за 10 миллионов евро. Вскоре после этого события, руководство «Динамо» объявило о намерениях отсудить у игрока 15 миллионов евро за самовольное расторжение контракта. По утверждениям «Динамо», данная сумма якобы была прописана в контракте Силвы в качестве «отступных». Однако ФИФА в иске отказала. На самом деле, контракт «Динамо» с Силвой был расторгнут ещё летом 2005 года, вскоре после его выписки из туберкулёзного диспансера. 14 июля 2012 года, вместе с миланским одноклубником Златаном Ибрагимовичем, перешёл в «Пари Сен-Жермен», подписав контракт сроком на 5 лет. Сумма трансфера составила 42 млн евро. Сразу же был назначен капитаном команды. 18 сентября 2012 года бразилец дебютировал в составе ПСЖ в матче Лиги чемпионов против киевского «Динамо». Свой дебют он отметил забитым голом с передачи Ибрагимовича. Силва сыграл свой первый матч в Лиге 1 против «Бастии», в котором ПСЖ выиграл 4:0. 28 августа 2020 года Силва перешёл в «Челси», подписав контракт с клубом до конца сезона 2020/21 с возможностью продления на год. 23 сентября 2020 года он дебютировал за клуб в матче третьего раунда Кубка футбольной лиги против «Барнсли». Три дня спустя Силва дебютировал в Премьер-лиге против «Вест Бромвич Альбион». В сентябре 2021 года стало известно, что ФИФА дисквалифицировал игрока на 5 дней из-за того, что его не отпустили на матчи Бразилии в рамках отборочного турнира чемпионата мира-2022.