26 января 2010 года «Манчестер Юнайтед» официально объявил о подписании контракта со Смоллингом, согласно которому игрок оставался в «Фулхэме» до завершения сезона 2009/10 и должен был присоединиться к «Юнайтед» перед началом сезона 2010/11. 1 июля 2010 года Смоллинг официально стал игроком «Манчестер Юнайтед». 16 июля Смоллинг дебютировал за «Юнайтед» в товарищеском матче против «Селтика», который завершился со счётом 3:1 в пользу «красных дьяволов». 30 июля в товарищеском матче против «Гвадалахары» он забил свой первый гол за «Юнайтед», замкнув головой подачу с углового Даррона Гибсона. 28 августа 2010 года Смоллинг дебютировал за «Юнайтед» в Премьер-лиге, выйдя на замену Джонни Эвансу на 74-й минуте. Матч завершился победой «красных дьяволов» со счётом 3:0. 15 сентября Смоллинг дебютировал в Лиге чемпионов, отыграв все 90 минут в матче против шотландского «Рейнджерс», который завершился вничью 0:0. 22 сентября Крис забил свой первый гол за «Манчестер Юнайтед» в матче Кубка Футбольной лиги против «Сканторпа». 4 января 2011 года Смоллинг впервые вышел в стартовом составе «Манчестер Юнайтед» в Премьер-лиге в матче против «Сток Сити», отыграв в центре защиты с Неманьей Видичем все 90 минут; матч завершился со счётом 2:1 в пользу «Юнайтед». 8 июля 2011 года Смоллинг подписал новый договор с «Манчестер Юнайтед», срок действия которого рассчитан до окончания сезона 2015/16. 7 августа забил гол в ворота «Манчестер Сити» в матче на Суперкубок Англии, в котором «Юнайтед» одержал волевую победу со счётом 3:2. Сезон 2011/12 Смоллинг начал на позиции правого крайнего защитника, хотя признался, что его основная и предпочтительная позиция — центральный защитник. 30 августа 2019 года отправился в аренду в итальянский клуб «Рома» до окончания сезона 2019/20. 5 октября 2020 года Смоллинг перешёл в «Рому» на постоянной основе, сумма трансфера составила 15 млн евро.