Давид начал свою профессиональную карьеру в одном из самых сильных клубов Колумбии в 17 лет. В 19 лет у Оспины, в отличие от великого Оскара Кордобы, было несколько предложений от иностранных клубов, таких как «Атлетико Мадрид» и «Бока Хуниорс». Он выиграл два чемпионских титула ещё до своего 20-летия. После 3-х сезонов в «Атлетико Насьональ» Оспина перешёл во французскую «Ниццу», после неудачной попытки перейти в «Боку». Сумма трансфера составила 2 миллиона евро. В июле 2012 года появились слухи, что Давид может перейти в турецкий «Бешикташ». Тем не менее, 24 июля 2012 года сделка по этому трансферу сорвалась. 27 июля 2014 года Оспина перешёл в лондонский «Арсенал». За день до закрытия трансферного окна в Италии, 16 августа 2018 года «Наполи» объявил о переходе колумбийца из «Арсенала» на правах аренды до конца текущего сезона. Дебютировал за клуб в матче 2-го тура Серии А против «Милана» и пропустил два мяча.