21 января 2009 года он дебютировал в основном составе клуба в кубковом матче против «Ромы», в котором «Интернационале» победил 2:1. 25 января 2009 года Сантон дебютировал в Серии А в победном матче против «Сампдории» — 2:1. 24 февраля 2009 года Давиде дебютировал в Лиге Чемпионов в матче против «Манчестер Юнайтед», сумев помочь своей команде сохранить ворота в неприкосновенности. В сезоне 2009/2010 долгое время был травмирован и не играл. 31 января 2011 года Сантон на правах аренды перешёл в «Чезену». 30 августа 2011 года английский клуб «Ньюкасл Юнайтед» объявил, что заключил с Сантоном контракт до 2016 года, выкупив его у «Интера» за 5,6 млн евро. 2 февраля 2015 года «Интер» договорился об аренде Сантона с обязательством выкупа за 3,7 млн евро.