Денис является воспитанником системы «Серветта». В 2014 году он дебютировал за родной клуб. В конце своего дебютного сезона Денис отлично выступал, отметился двумя голами и привлёк внимание клуба Суперлиги «Янг Бойз», с которым вскоре подписал контракт. 18 июля 2015 года состоялся его дебют за новый клуб в матче первенства страны против «Цюриха». В сезоне 2015/16 Денис прочно застолбил место в основном составе бернского коллектива. 9 июня 2017 года Денис Закариа подписал контракт с «Боруссией» Мёнхенгладбах до 2022 года. Сумма трансфера составила €12 млн.