Демме начал свою карьеру в детской футбольной школе города Хидденхаузен. В дальнейшем он сменил ещё несколько футбольных секций до тех пор пока не оказался в 2004 году в молодёжной академии билефельдской «Арминии». 4 декабря 2010 года Диего сыграл свой первый матч на профессиональном уровне против «Гройтера» в рамках второй Бундеслиги, выйдя в стартовом составе. В дальнейшем Демме выделяли немного игрового времени, но тем не менее он был оставлен в составе основной команды и на следующий сезон в качестве игрока ротации. Однако, уже в ближайшее зимнее трансферное окно он был продан в «Падерборн 07». Вместе с «Падерборном» Диего начал победный сезон в розыгрыше второй Бундеслиги сезона 2013/14, но вновь в зимнее трансферное окно состоялся его переход в «РБ Лейпциг». По словам Демме, во многом решающую роль в этом трансфере сыграла фигура Ральфа Рангника, сумевшего заинтересовать Диего. По итогам сезона 2015/16 ему удалось, будучи игроком основного состава, выйти в высший дивизион немецкого футбола, в котором он дебютировал в первой же туре — 28 августа 2016 года — в матче против «Хоффенхайма». В сезоне 2019/20 Диего Демме перешел в клуб итальянской Серии А «Наполи».