Диего Лаксальт — воспитанник клуба «Дефенсор Спортинг», в котором выступал за все юношеские команды. С 2012 года стал выступать в основном составе «Дефенсора», дебютировав 1 сентября в игре с «Монтевидео Уондерерс». 24 февраля 2013 года Диего забил свой первый гол в карьере, поразив ворота «Насьоналя» в дерби Монтевидео (0:1), который оказался победным в матче. 10 февраля стало известно, что в случае успешного медобследования Лаксальт станет игроком «Интера» за 2,3 миллиона евро. В июле сделка была оформлена официально. В июне 2016 года подписал контракт с итальянским «Дженоа». В августе 2018 года Лаксальт стал игроком итальянского «Милана». Сумма трансфера составила 18 миллионов евро — но 11 из них были высчитаны в счёт долга «Дженоа» перед «Миланом» за трансфер Джанлуки Лападулы в 2017 году. Таким образом, переход уругвайца обошелся «россонери» всего в 7 миллионов евро. Сам игрок подписал контракт до 2022 года с зарплатой в 1,8 миллиона евро за сезон. В июне 2021 года стал игроком московского «Динамо». Сумма трансфера составила 3,5 миллиона евро. Игрок подписал контракт на 3 года с возможностью продления ещё на один сезон. Зарплата игрока составила 2,5 миллиона евро в год. Дебютировал в матче первого тура РПЛ против «Ростова» (0:2).