Воспитанник клуба «Наутико Ресифи». 16 февраля 2012 года в матче Лиги Пернамбукано против «Сентрала» он дебютировал за основную команду. 26 февраля в поединке против «Бело Жардим» Сантос забил свой первый гол за «Наутико». 19 июля в матче против «Понте-Прета» Сантос дебютировал в бразильской Серии А. Летом 2013 года он перешёл в испанскую «Гранаду», подписав контракт на пять лет. Сумма трансфера составила 2,3 млн евро. Сантос почти сразу же был отдан в аренду клубу-партнеру итальянскому «Удинезе», а затем и выкуплен им. 21 декабря в матче против «Ливорно» он дебютировал в итальянской Серии A. Сантос не смог выиграть конкуренцию за место в основе и спустя год вернулся на родину на правах аренды. Его новым клубом стал «Атлетико Минейро». 31 августа в матче против «Коритибы» он дебютировал за новую команду. 19 октября в поединке против «Шапекоэнсе» Сантос забил свой первый гол за «Атлетико Минейро». Летом 2015 года клуб выкупил трансфер Сантоса за 3 млн евро, подписав с ним контракт на четыре года. В том же году он стал обладателем Кубка Бразилии. В 2015 году Сантос помог команде выиграть Лигу Минейро и завоевать серебряные медали чемпионата. 7 мая матче Кубка Либертадорес против «Интернасьонала» он забил гол. Летом 2016 года Сантос перешёл в немецкий «Гамбург». Сумма трансфера составила 7,5 млн евро. 17 сентября в матче против «РБ Лейпциг» он дебютировал в немецкой Бундеслиге. В марте 2018 года в поединке против столичной «Герты» Дуглас забил свой первый гол за «Гамбург». По итогам сезона клуб вылетел во Вторую Бундеслигу, но Сантос остался в команде. Летом 2019 года Сантос перешёл в российский «Зенит», подписав контракт на 5 лет. Сумма трансфера составила 10,8 млн евро. Дебютировал 14 июля в домашней игре первого тура против «Тамбова». В игре 4-го тура против «Краснодара» забил автогол на 80-й минуте.