Мертенс является воспитанником бельгийских клубов «Андерлехт» и «Гент», в которых тренеры сочли его бесперспективным по причине малого роста. Во взрослом футболе Дрис дебютировал в составе клуба «Эндрахт Алст» из третьего дивизиона Бельгии. Затем его карьера продолжилась в Нидерландах, где он поочерёдно выступал за АГОВВ, «Утрехт» и ПСВ, снискав славу высококлассного нападающего. С 2013 года Мертенс выступает в итальянской Серии А за «Наполи». Долгое время он играл на позиции вингера, а в сезоне 2016/2017 стал выступать на новой для себя позиции центрального нападающего и заново раскрылся в этом качестве, забив в чемпионате Италии 28 голов. В июне 2020 года он забил свой 122 гол за «Наполи» и стал лучшим бомбардиром клуба за всю его историю. В сборной Бельгии Мертенс дебютировал 9 февраля 2011 года в товарищеском матче со сборной Финляндии, свой первый гол забил 15 августа 2012 года в ворота команды Нидерландов. Всего за сборную он сыграл 82 матча и забил 16 голов, был участником чемпионата мира 2014 года и чемпионата Европы 2016 года. Болельщиками сборной Бельгии Мертенс был признан лучшим футболистом 2016 года. Бронзовый призёр чемпионата мира 2018 года.