Манчини — воспитанник клуба «Фиорентина». В 2015 году Джанлука подписал свой первый профессиональный контракт с клубом «Перуджа». В матче против «Пескары» он дебютировал в итальянской Серии B. 29 апреля 2017 года в поединке против «Про Верчелли» Манчини забил свой первый гол за «Перуджу». Летом Джанлука стал игроком «Аталанты». Сумма трансфера составила 800 тыс. евро. 24 сентября в матче против своего родного клуба «Фиорентины» он дебютировал в Серии A, заменив во втором тайме Рафаэла Толоя. 4 февраля 2018 года в поединке против «Кьево» Манчини забил свой первый гол за «Аталанту». 17 июля 2019 года на правах аренды перешёл в «Рому» до 30 июня 2020 года с возможным правом выкупа за €13 млн.