С восьми лет выступал в команде из своего родного города — «Сандерленде», в ноябре 2008 года впервые вышел в составе первой команды. В 2009 году отправился в полугодичную аренду в «Ковентри Сити», затем вернулся обратно. В 2011 году присоединился к «Ливерпулю», дебютировав в составе этого клуба в августе того же года, и с тех пор провёл более 350 матчей за этот клуб. Свой первый трофей выиграл в 2012 году, им стал Кубок Футбольной лиги. После назначения на должность капитана команды выиграл с клубом Лигу чемпионов УЕФА, Суперкубок УЕФА, а также впервые в истории «Ливерпуля» стал победителем Клубного чемпионата мира и помог команде выиграть первый за 30 лет чемпионский титул в Англии. В 2020 году был назван лучшим футболистом года по версии АФЖ. В сборной Англии Хендерсон впервые дебютировал в 2010 году и с тех пор сыграл в её составе более 50 матчей. Он представлял свою страну на двух чемпионатах Европы в 2012 и 2016 годах и двух чемпионатах мира в 2014 и 2018 годах. Признавался Футбольной ассоциацией Англии лучшим игроком молодёжной и основной сборной Англии.