Хуан Куадрадо начал выступления в молодёжном составе клуба «Атлетико Ураба». Оттуда в 2007 году он перешёл в «Индепендьенте Медельин». В январе 2008 года Куадрадо начал тренировался с основным составом команды. Он дебютировал в составе команды 14 сентября 2008 года в матче с клубом «Бойака Чико», в котором забил гол. Хуан провёл в «Индепендьенте» два сезона, сыграв 30 игр и забив 2 гола. 2 июля 2009 года Куадрадо перешёл в итальянский клуб «Удинезе», подписав контракт на 5 лет. 1 ноября он дебютировал в составе «Удинезе» в матче Серии A с «Кьево». Всего в первом сезоне в клубе из Удине он провёл 11 игр. 23 июля 2012 года Куадрадо был арендован клубом «Фиорентина» до конца сезона 2012/13 с правом выкупа футболиста. 14 июня 2014 года «Фиорентина» выкупила у «Удинезе» вторую половину прав на футболиста. 2 февраля 2015 года перешёл в английский «Челси» за 26,8 млн фунтов. Контракт рассчитан на 4,5 года. Однако в составе «аристократов» колумбийцу закрепиться не удалось. 25 августа 2015 года Куадрадо перешёл в клуб «Ювентус», выступающий в итальянской Серии А, на правах аренды сроком на один сезон. 30 августа дебютировал в Серии А, выйдя на замену в матче 2-го тура против «Ромы» (1:2), провёл на поле 25 минут. После возвращения в «Челси» из аренды, новый тренер клуба Антонио Конте хотел использовать игрока, так как он был поклонником его таланта, и ещё работая в «Ювентусе» хотел заполучить игрока. Куадрадо отыграл несколько предсезонных матчей. Но из-за нежелания играть за клуб и желанием играть в Италии, а именно в «Ювентусе» ушёл в аренду. 31 августа 2016 Куадрадо вернулся в клуб «Ювентус», на правах аренды сроком на три года. 22 мая 2017 года «Ювентус» объявил о выкупе трансфера Куадрадо. Сумма трансфера — 17 млн фунтов. Контракт рассчитан на три года.