26 августа 2014 года перешёл в итальянский клуб «Рома» из греческого «Олимпиакоса» за 13 миллионов евро. Клуб заключил пятилетний контракт до 30 июня 2019 года. За четыре сезона Манолас сперва стал основным защитником команды, а позднее и лидером обороны «джалоросси», проведя более 150 матчей в Серии А. В июне 2017 года сообщалось о возможном переходе Маноласа в российский «Зенит» СПб, однако трансфер не состоялся — футболиста не устроило предложение фиксировать зарплату в рублях, а клуб — неявка Маноласа на медицинское обследование. 2 декабря 2017 года продлил контракт с «Ромой» до 30 июня 2022 года. 4 апреля 2018 года в первом матче четвертьфинала Лиги чемпионов с испанским клубом «Барселона» Манолас забил гол в свои ворота, а команда по окончанию встречи проиграла со счётом 1:4. Однако уже 10 апреля в ответной встрече на своём поле, Костас уже при счёте 2:0 в пользу хозяев, с подачи углового забил головой решающий мяч, который и принес грандиозную победу «джалоросси». В итоге, «Рома» по итогам двух встреч (1:4, 3:0) смогла впервые за 34 года выйти в полуфинал Лиги Чемпионов. 30 июня 2019 Манолас перешёл из «Ромы» в «Наполи» за 36 миллионов евро.