Мануэль является воспитанником футбольных академий «Аталанты» и «Милана». С 2014 года он выступал за молодёжный состав «россонери». Его профессиональный дебют в «Милане» состоялся 21 апреля 2016 года в матче Серии А против «Карпи». 13 августа 2018 года футболист был арендован клубом «Сассуоло» с правом приоритетного выкупа контракта игрока  26 января 2019 года в матче против «Кальяри» игрок забил первый гол за клуб. 18 августа 2021 года «Ювентус» объявил о подписании соглашения с «Сассуоло» об аренде Локателли сроком на два сезона с правом выкупа контракта игрока по истечении срока арендного соглашения.