11 июля 2015 года «Манчестер Юнайтед» объявил о подписании четырёхлетнего контракта с Дармианом. Сумма трансфера составила £12,7 млн. Дармиан стал вторым игроком, перешедшим из «Торино» в «Манчестер Юнайтед», после Дениса Лоу. 8 августа Маттео дебютировал за «Юнайтед» в официальных матчах в игре первого тура Премьер-лиги против «Тоттенхэм Хотспур». 20 апреля 2016 года забил свой первый гол за «Манчестер Юнайтед» в игре Премьер-лиги против «Кристал Пэлас». 15 сентября 2016 года Дармиан дебютировал в Лиге Европы УЕФА за «Манчестер Юнайтед» против «Фейеноорда». Дармиан появлялся во всех матчах Премьер-лиги за «Юнайтед» в ноябре, играя на левом фланге против «Суонси Сити», «Арсенала» и «Вест Хэм Юнайтед». В мае 2017 года Дармиан сыграл в обоих полуфинальных матчах Лиги Европы УЕФА против испанской «Сельты», а «Манчестер Юнайтед» смог выйти в финал по сумме двух матчей. 24 мая 2017 года Дармиан сыграл в финале Лиги Европы УЕФА против голландского «Аякса», а «Манчестер Юнайтед» победил 2:0 и выиграл трофей. 8 августа 2017 года Дармиан сыграл в Суперкубке УЕФА против испанского «Реала», в котором «Манчестер Юнайтед» проиграл 1:2. Несмотря на слухи, что Дармиан уйдет из «Манчестер Юнайтед» летом 2018 года, чтобы получать больше игрового времени, в итоге футболист остался в команде. 2 сентября 2019 года Дармиан вернулся в Италию, подписав контракт с клубом «Парма» до 30 июня 2023 года. 5 октября 2020 года Дармиан перешёл в «Интернационале» на правах аренды на сезон. У «Интера» есть право выкупить игрока за 1,8 миллиона фунтов стерлингов в конце срока аренды.