11 июля 2018 перешёл в «Арсенал» за 8 миллионов евро. Взял 29 номер, ранее принадлежавший Граниту Джаке. 14 июля 2018 года дебютировал в товарищеском матче против «Борэм Вуда», выйдя на замену на 77-й минуте. 12 августа 2018 года дебютировал в Английской Премьер-лиге в матче против «Манчестер Сити», выйдя в стартовом составе. По итогам августовского опроса Маттео стал игроком месяца в «Арсенале». Он набрал 68 % голосов, обогнав Генриха Мхитаряна и Петра Чеха. Также Гендузи стал четвёртым тинейджером в истории «Арсенала», получившим это звание. Ранее его получали Николя Анелька, Сеск Фабрегас и Йоан Джуру. 5 октября 2020 года «Арсенал» объявил о том, что Маттео Гендузи проведет сезон-2020/21 в берлинской «Герте» на правах аренды.