Летом 2015 года Маттео перешёл в «Сассуоло». Сумма трансфера составила 3,5 млн евро. 23 августа в матче против «Наполи» он дебютировал в итальянской Серии A, заменив во втором тайме Доменико Берарди. В поединке против своего родного клуба «Рома» Политано забил свой первый гол за «Сассуоло». В 2016 года в матчах Лиги Европы против испанского «Атлетик Бильбао» и бельгийского «Генка» он забил по голу. Летом 2018 года Маттео перешёл в «Интернационале» на правах аренды до конца сезона 2019/20 с возможностью последующего выкупа. В матче против своей предыдущей команды «Сассуоло» он дебютировал за новый клуб.