Маттиа Де Шильо — воспитанник «Милана». С 2002 года по 2011-й играл за различные молодежные команды клуба, изначально на позиции центрального защитника. Дебютировал за «Милан» 28 сентября 2011 года в матче 2-го тура Лиги чемпионов против «Виктории» из Пльзени, выйдя на замену на 87-й минуте вместо Иньяцио Абате. С начала сезона 2012/13 появлялся в стартовом составе «Милана» на позиции левого флангового защитника и, в общей сложности, провел 33 матча. Однако, в последующих сезонах в качестве игрока «Милана», ему ни разу не удалось повторить этот результат, во многом из-за травм и нестабильной игры. 27 сентября 2015 года впервые вышел на поле в качестве капитана «Милана», так как Риккардо Монтоливо и Иньяцио Абате не могли принять участие в игре. 6 марта 2016 года ему вновь была доверена капитанская повязка, на сей раз по случаю его 100-го матча за клуб. 20 июля 2017 года перешёл в «Ювентус» за 12 миллионов евро, которые будут выплачиваться в течение трёх лет. В течение срока действия договора данная сумма за счёт различных бонусов может увеличиться на € 500 тыс. Контракт подписан до 2022 года. 5 октября 2020 года Де Шильо на сезон был отдан в аренду в «Олимпик Лион».