23 июня 2015 года вернулся в «Наполи», подписав контракт на 3 года. За три года с неаполитанским клубом дважды стал вице-чемпионом Италии и один раз — бронзовым призёром. 2 июля 2018 года Пепе Рейна в качестве свободного агента подписал 2-летний контракт с «Миланом». 13 января 2020 года перешел в Астон Виллу на правах аренды до конца сезона. 37-летний Рейна не имел регулярной игровой практики в «Милане», сыграв только 5 матчей за два последних сезона. 27 августа 2020 года перешёл в итальянский «Лацио» на правах свободного агента. Контракт подписан на 2 года.