Официальный дебют сенегальца в большом футболе прошёл 14 января 2012 года в матче Лиги 2 против «Бастии» (0:1). В этой команде провёл 22 матча и забил 2 гола, поразив ворота «Генгама» (2:5) в матче 34-го тура и «Люзнака» в матче 3-го тура сезона 2012/13. Благодаря этому получил вызов в национальную сборную. В последний день трансферного межсезонья 2012 года Садио покинул французскую лигу, присоединившись к австрийскому «Ред Буллу». Клуб из Зальцбурга выложил за игрока сборной Сенегала 4 млн евро, подписав контракт на четыре года. 15 сентября 2012 года дебютировал в австрийском чемпионате в поединке против «Рида». 30 сентября года в игре против «Штурма» впервые в своей карьере сделал дубль, благодаря которому его клуб одержал волевую победу со счетом 3:2. Ровно через месяц разразился хет-триком в поединке Кубка Австрии против «Кальсдорфа» (3:1). До конца сезона забил 16 голов в рамках чемпионата Австрии. «Ред Булл» выиграл серебряные медали, уступив в 5 очков «Аустрии». Команда также добралась до финала Кубка страны, где уступила «Пашингу» 1:2. В следующем сезоне сенегалец вновь стал главной ударной силой «Зальцбурга» в атаке. Он забил уже в первом матче сезона, в котором «Ред Булл» буквально задавил команду «Унион Санкт-Флориан» (9:0). 22 августа 2013 года игрок отметился дебютным голом в еврокубках, поразив ворота литовского клуба «Жальгирис» (2:0) в рамках четвёртого квалификационного раунда Лиги Европы. В чемпионате «Зальцбург» демонстрировал невероятные результаты, а Мане забил 3 мяча в сентябре, 4 мяча в октябре, 2 мяча в ноябре. 18 января отметился голом и голевой передачей в товарищеском поединке против «Баварии» (3:0). Данная победа пусть и не официально, но положила конец продолжительной беспроигрышной серии мюнхенцев. По итогам сезона 2013/14 «Зальцбург» стал чемпионом Австрии, а также взял кубок страны. В финальном матче против «Хорна» Мане оформил хет-трик и был признан лучшим игроком финала. В 36 матчах сезона «Зальцбург» забил невероятное количество голов — 112. Мане провёл 33 игры и стал автором 13 мячей. Летом 2014 года сенегальца пытались заполучить такие клубы как «Вест Хэм» и «Суонси». «Молотки» готовы были предложить игроку долгосрочный контракт с значительным повышением зарплаты, однако «Зальцбург» не устроила сумма, предложенная за форварда. В итоге сезон 2014/15 Мане начал в австрийском клубе. Он вновь сумел забить в стартовом матче сезона, поразив ворота венского клуба «Рапид» (6:1). Под руководством Шмидта Садио начал играть на позиции центрального нападающего, однако надолго здесь закрепиться не сумел, так как уже в сентябре последовал его трансфер в «Саутгемптон». 28 июня 2016 года Садио за 40,7 миллионов евро стал игроком «Ливерпуля», подписав с клубом долгосрочный контракт. Сенегальца очень хотел видеть в своей команде главный тренер Юрген Клопп. Дебютировал за новый клуб 14 августа в матче 1-го тура АПЛ против «Арсенала», в котором открыл счет своим голом за «красных». Зимой 2018 года оформил свой первый хет-трик за «Ливерпуль» в матче с «Порту» в матче Лиги чемпионов. 26 мая в финале Лиги чемпионов забил гол в ворота «Реала», став первым игроком из Сенегала, который забил в финале Лиги чемпионов. 22 ноября 2018 года игрок продлил контракт с «Ливерпулем». 31 июля 2019 года, Мане попал шорт-лист из десяти претендентов на получение награды «The Best FIFA Men’s Player».