Самир Ханданович начал свою профессиональную футбольную карьеру в команде «Домжале», подписав свой первый контракт в 2003 году. В 2004 году он был куплен «Удинезе», в качестве дублёра для Моргана Де Санктиса и долго отдавался в аренду. В 2006 году он хорошо проявил себя, играя за «Римини». В 2007 году Ханданович вернулся в «Удинезе», но уже не в качестве дублёра, а как основной голкипер. 4 июля 2012 года Ханданович перешёл в миланский «Интернационале». Сумма трансфера составила 11 миллионов евро. В 2019 году стал капитаном команды.