Кастильехо — воспитанник футбольной академии клуба «Малага» из своего родного города. Летом 2014 года после очередного массового исхода футболистов, связанного с политикой руководства команды, был включён в заявку на сезон. 30 августа в матче против «Валенсии» он дебютировал в Ла Лиге, заменив во втором тайме Хуанми. Зимой того же года появилась информация о заинтересованности в Кастельехо со стороны «Атлетико Мадрид». 2 февраля в поединке против «Валенсии» Саму забил свой первый гол. В июле 2015 года Кастильехо вместе со своим партнёром по «Малаге» Самуэлем перешёл в «Вильярреал», подписал 5-летний контракт. 23 августа в матче против «Бетиса» он дебютировал за новую команду. 28 февраля 2016 года в поединке против «Леванте» Саму забил первый гол за «Вильярреал». В августе 2018 года Кастильехо стал игроком итальянского «Милана». 31 августа в матче против «Ромы» он дебютировал в итальянской Серии A, заменив во втором тайме Хакана Чалханоглу. 30 сентября в поединке против «Сассуоло» Саму забил свой первый гол за «Милан».