Сауль Ньигес попал в «Атлетико Мадрид» из системы «Реал Мадрида» в четырнадцатилетнем возрасте. За резервную команду он дебютировал 10 апреля 2011 года во встрече с «Эстремадурой» (3:1). 8 марта 2012 года Сауль дебютировал за основной состав «Атлетико», сыграв шесть минут в матче Лиги Европы с «Бешикташем» (3:1). Следующий его матч за основную команду состоялся 20 сентября 2012 года во встрече с «Хапоэлем». 20 июля 2013 года отправлен в аренду в мадридский «Райо Вальекано», где провёл один сезон. 7 февраля 2015 года в мадридском дерби Сауль заменил травмированного Коке и через десять минут забил второй гол своей команды, в конечном итоге его команда победила со счетом 4:0. 27 апреля 2016 года Сауль забил единственный гол после сольного прохода в первом матче полуфинала Лиги чемпионов против «Баварии». 18 апреля 2017 года Сауль забил гол в ворота «Лестер Сити» в ответном четвертьфинальном матче Лиги чемпионов. 1 июля 2017 года Сауль подписал новый контракт с «Атлетико» на 9 лет. 18 августа 2019 года Сауль сыграл свой 250-й матч за клуб против «Хетафе». 18 февраля 2020 года Сауль забил гол в матче 1/8 финала Лиги чемпионов в ворота действующего чемпиона «Ливерпуля». 30 июня 2020 года Сауль забил два мяча с пенальти в ворота «Барселоны».