Родился в 1996 году в городе Лонжюмо, пригороде Парижа в семье мигрантов. Воспитанник футбольной школы клуба «Генгам». С 2014 по 2016 год выступал за команду клуба «Амьен». 31 августа 2017 года на правах аренды перешел в «Олимпик Лион», арендное соглашение рассчитано на 1 год с последующим правом выкупа. Дебютировал за новый клуб 17 сентября в матче против «ПСЖ». 2 июля 2019 года было объявлено о переходе Ндомбеле в английский клуб «Тоттенхэм Хотспур». Сумма трансфера составила порядка 60 млн евро. 10 августа 2019 года дебютировал за новый клуб в матче 1-го тура чемпионата Англии против «Астон Виллы» (3:1), в котором на 73-й минуте забил гол, ставший для него первым в составе «шпор» и первым в АПЛ.